1. Johnny Galecki
Galecki hace de Leonard Hofstadter, un físico experimental con un CI de 173 que ama los videojuegos y los cómics.
2. Jim Parsons
Parson hace el papel de Sheldon Cooper, quien, a pesar de tener un CI de 187, debe esforzarse mucho para relacionarse con gente. Cooper, que fue un niño prodigio, alcanzó su doctorado a los 16 años.
3. Kaley Cuoco
Cuoco es Penny, una aspirante a actriz que vive en el mismo edificio que Leonard y Sheldon. Quizás no sea tan inteligente como el resto del grupo, pero es la que mejor entiende como relacionarse con gente.
4. Simon Helberg
Helberg encarna a Howard Wolowitz, un ingeniero aeroespacial que, hasta la sexta temporada, vive con su madre y se considera un casanova.
5. Kunal Nayyar
Nayyar es Rajesh "Raj" Ramayan Koothrappali, un tímido y nervioso astrofísico que no logra hablarle a las mujeres.
6. Mayim Bialik
Amy Farrah Fowler, una doctora que conoce Sheldon a través de un sitio online de citas. Al principio, Amy y Sheldon tienen una relación platónica, pero con el tiempo logran establecer el romance.
7. Melissa Rauch
Rauch es Bernadette Rostenkowski-Wolowitz, una estudiante de doctora con una voz muy aguda. Howard está perdidamente enamorado de ella y terminan casándose en la temporada 5.
8. Kevin Sussman
Sussman hace del inseguro y tímido Stuart Bloom, el dueño de la tienda de cómics.
9. Wil Wheaton
Wil Wheaton suele aparecer en la serie haciendo de sí mismo. En los primeros episodios se muestra como un enemigo de Sheldon, pero con el paso del tiempo, empieza a hacerse amigo del grupo.
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